Quelques publications : épigénétique et spermatogenèse.
2024 : Prescrire International
« What are the underlying mechanisms? Some of the disorders observed in these children may possibly be attributable to the disorder for which their father was taking valproic acid. Another possible hypothesis is that the drug causes an epigenetic change, i.e. a modification of gene expression without alteration of the DNA sequence, that is potentially transmissible to the next generation (16). Limited animal data have shown autism-like behavioural disorders in the third generation (animals not exposed to valproic acid in utero), although such data are not easily extrapolated to humans. The hypothesis of a mutation has been rejected, since valproic acid is not known to be mutagenic at therapeutic doses (2,5). One study measured concentrations of valproic acid in sperm after administration of an oral dose of 500 mg, but only included 2 men. The concentrations ranged from 0.53 to 3.26 microg/ml up to 39 hours after administration. The concentrations measured in the sperm were 11 to 17 times lower than those measured in the blood. Animal data do not suggest any effects on sperm motility (2,4,5). »
2022 – Paternal valproic acid exposure in mice triggers behavioral alterations in offspring. Daisuke Ibi⁎,1, Yu Fujiki1, Nayu Koide1, Genki Nakasai, Rika Takaba, Masayuki Hiramatsu
« This study is the first report to demonstrate behavioral and epigenetic alterations in the offspring of male parents receiving chronic VPA treatment. While extensive literature exists on use of drugs in pregnancy by females, these results suggest that it is important to consider medication usage by the father of the offspring as well (Alexander et al., 2016). »
« Cette étude est le premier rapport à démontrer des altérations comportementales et épigénétiques dans la progéniture de parents masculins recevant un traitement chronique au VPA. Bien qu’il existe une littérature abondante sur l’utilisation de médicaments pendant la grossesse par les femmes, ces résultats suggèrent qu’il est important de prendre en compte l’utilisation de médicaments par le père de la progéniture également (Alexander et al., 2016). (….)
« Our findings emphasize that attention should be paid to epigenetic modulators such as VPA and antipsychotics in males whose female partner is attempting to conceive. »
« Nos résultats soulignent qu’il faut prêter attention aux modulateurs épigénétiques tels que le VPA et les antipsychotiques chez les hommes dont la partenaire féminine tente de concevoir. »
2022 – Testicular histone hyperacetylation in mice by valproic acidadministration affects the next generation by changes insperm DNA methylation Kazuya Sakai, Kenshiro Hara
« In this study, we demonstrated that VPA administration in mice alters sperm DNA methylation through histone hyperacetylation during spermatogenesis, which can affect the next generation. We analyzed the effects of VPA administration at the molecular level along the cell lineage. Since it is a simple system that uses only chemical administration, it is expected to be very useful in elucidating epigenetic transgenerational phenomena.. »
« Dans cette étude, nous avons démontré que l’administration de VPA à des souris modifie la méthylation de l’ADN des spermatozoïdes par le biais de l’hyperacétylation des histones au cours de la spermatogenèse, ce qui peut affecter la génération suivante. Nous avons analysé les effets de l’administration de VPA au niveau moléculaire le long de la lignée cellulaire. Comme il s’agit d’un système simple qui n’utilise qu’une administration chimique, il devrait être très utile pour élucider les phénomènes épigénétiques transgénérationnels. »
2021 – ANSES le valproate de sodium
« Le valproate est un inhibiteur non sélectif des histones désacétylases. Il est susceptible d’induire des modifications épigénétiques affectant les méthylation et acétylméthylation des histones. Il réduit l’activité des canaux sodium et accroit celle des canaux potassium dépendants dans la voie de signalisation de la protéine kinase C et il augmente l’activité GABAergique synaptique (Brandon et al., 2000 ; Kubota et al., 2003 ; Bray et al., 2011) »
« Une seule publication a été identifiée (Choi et al., 2016) suggérant que les phénotypes de type TSA (trouble du spectre autistique) induits par une exposition unique au valproate (300 mg/kg) le jour 10 in utero pourraient être transmis épigénétiquement par la lignée paternelle chez la souris jusqu’à la troisième génération. Dans cette étude les mères (femelles de la génération F0) ont été exposées à 300 mg/kg de valproate le 10e jour de gestation. Les progénitures de sexe masculin de la génération F1 exposées au valproate in utero ont été ensuite accouplées à des femelles naïves afin de produire la deuxième génération (F2), puis la troisième génération (F3). Les mâles des petits de première génération (F1) exposés au valproate présentaient des phénotypes de type TSA (sensibilité accrue aux crises, hyperactivité, diminution de l’anxiété, sociabilité altérée et expressions déséquilibrées des marqueurs synaptiques excitateurs / inhibiteurs dans les cortex frontaux) ; les phénotypes concordaient avec les données précédentes publiées par les auteurs sur les troubles psychiques induits par le valproate chez les animaux. Les phénotypes TSA retrouvés dans la génération F1 ont également été observés chez les descendants F2 et F3, suggérant un héritage épigénétique multigénérationnel et transgénérationnel des phénotypes de type TSA »
2021 – Prescrire
« L’acide valproique utilisé depuis les années 1960 dans l’épilepsie puis dans divers troubles neuropsychiques, a de multiples effets indésirables. Diverses études montrent que plusieurs de ces effets sont liés à des perturbations hormonales. (…) » Les personnes les plus sensibles à ces perturbations….ainsi que les enfants et les adolescents en particulier en cas d’exposition à cette substance pendant plusieurs années. »
« Chez les hommes, des troubles de la fertilité et des dysfonctions érectiles ont été observés. (…) L’acide valproique expose à des anomalies du spermogramme avec des diminutions des spermatozoides dans le sperme (oligospermie) voire une azoospermie, des anomalies de la motilité des spermatozoides et des anomalies de leur morphologie. (….) »
2021 – Male infertility Tallon E, O’Donovan L, Delanty N. Reversible male infertility with valproate use: A review of the literature. Epilepsy Behav Rep. 2021;16:100446.
« Men on valproate should be counselled about the possibility of progressive but reversible infertility. Valproate should be stopped and replaced by an alternative agent in those men who are infertile and where the couple are trying to conceive, particularly if there are associated abnormal sperm parameters while on the drug. »
« Les hommes sous valproate doivent être informés de la possibilité d’une infertilité progressive mais réversible. Le valproate doit être arrêté et remplacé par un autre agent chez les hommes infertiles dont le couple essaie de concevoir, en particulier s’il existe des paramètres spermatiques anormaux associés à la prise du médicament.
2019 – Preconceptional paternal antiepileptic drugs use and risk of congenital anomalies in offspring: a nationwide cohort study Fen Yang1,2 · Wei Yuan,
« In this large population-based study, we found that children whose fathers used AEDs during 3 months before conception had a higher risk of congenital anomalies, especially the congenital anomalies of circulatory system and musculoskeletal system »
« Dans cette vaste étude basée sur la population, nous avons constaté que les enfants dont les pères avaient utilisé des antiépileptiques pendant les trois mois précédant la conception présentaient un risque plus élevé d’anomalies congénitales, en particulier d’anomalies congénitales de l’appareil circulatoire et de l’appareil musculo-squelettique. »
When extending the exposure window to 1 year before conception to the end of pregnancy, except for those using AEDs during 3 months before conception (the susceptible period of exposure), the increased risks were also observed in children whose fathers were former users (i.e., those using AEDs only from 1 year to 3 months before conception)
« En étendant la fenêtre d’exposition à 1 an avant la conception jusqu’à la fin de la grossesse, sauf pour les personnes utilisant des antiépileptiques pendant 3 mois avant la conception (la période d’exposition sensible), les risques accrus ont également été observés chez les enfants dont les pères étaient d’anciens utilisateurs (c’est-à-dire ceux qui utilisaient des antiépileptiques uniquement entre 1 an et 3 mois avant la conception) »
2011 – Reproductive toxicology, Investigation on sodium valproate induced germ cell damage, oxidative stress and genotoxicity in male Swiss mice, Sabbir Khan, Tauseef Ahmad.
« Severalendpoints such as oxidative stress parameters, DNA damage, sperm count, sperm head morphology,immunohistochemistry and histological changes in the testes were investigated. The present study clearlydepicts that VPA treatment led to increased oxidative stress and DNA damage resulting into germ celltoxicity. »
« Plusieurs paramètres tels que les paramètres de stress oxydatif, les lésions de l’ADN, le nombre de spermatozoïdes, la morphologie de la tête des spermatozoïdes, l’immunohistochimie et les changements histologiques dans les testicules ont été étudiés. La présente étude montre clairement que le traitement au valrpaote entraîne une augmentation du stress oxydatif et des lésions de l’ADN, ce qui se traduit par une toxicité pour les cellules germinales. »
