Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
7. Risque transgénérationnel
Des patients et des parties prenantes se sont inquiétés de savoir si le risque tératogène ou le risque de troubles neurodéveloppementaux pouvait être transmis sur plus d’une génération. Les données disponibles sur les risques transgénérationnels associés au valproate ont été prises en compte par le PRAC de l’UE dans son examen de 2018.
Depuis mars 2020, le SmPC actuel d’Epilim inclut les informations suivantes dans la section préclinique (section 5.3), reflétant les données actuellement disponibles des études de Choi et autres (2016) et de Tartaglione et autres (2018) :
« Des anomalies comportementales ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero. Certains changements comportementaux ont également été observés dans la deuxième génération et ils étaient moins prononcés dans la troisième génération de souris après une exposition in utero aiguë de la première génération à des doses tératogènes de valproate. Les mécanismes sous-jacents et la pertinence clinique de ces résultats sont inconnus ».
Ces données, ainsi que les nouvelles études et analyses, ont été prises en compte dans cette analyse.
Des publications suggèrent que le valproate est capable d’induire une modification de la méthylation de l’ADN (Houtepen and others, 2016), en agissant comme un inhibiteur d’HDAC (Phiel and others, 2001 ; Kubota and others, 2012).
Jia et ses collègues (2015) ont démontré qu’un changement dans l’expression des gènes chez les souris mâles après exposition à un inhibiteur d’HDAC était également observé dans la progéniture de ces souris. Lors d’expériences sur des embryons de Xénope, Phiel et ses collègues (2001) ont constaté que le valproate et un inhibiteur d’HDAC bien caractérisé (la trichostatine A) étaient tératogènes, tandis que des analogues non tératogènes du valproate n’inhibaient pas l’HDAC.
Choi et ses collègues (2016) ont observé une transmission transgénérationnelle de symptômes semblables à ceux de l’autisme et une augmentation de l’expression des protéines postsynaptiques excitatrices dans la première, la deuxième et la troisième génération de descendants (F1, F2 et F3) de souris ayant reçu une dose unique de valproate pendant la grossesse (F0). L’étude a porté sur la transmission des effets via la lignée germinale mâle (progéniture mâle) et sur la transmission des effets via le système nerveux central a montré la transmission paternelle des effets à la troisième génération. Un symptôme de tératogénicité a également été observé chez les descendants F1 (première génération) (queue tordue, considérée comme une forme légère d’anomalie du tube neural), mais pas chez les descendants F2 et F3 (deuxième et troisième génération respectivement). Les limites de l’étude comprennent la petite taille des groupes (6 mères par groupe), l’utilisation d’une seule dose et le fait que les conséquences fonctionnelles de l’effet sur les protéines ne sont pas claires.
Dans l’ensemble, le nombre de tests effectués et la cohérence des effets jusqu’à la génération F3 suggèrent un certain effet transgénérationnel du valproate sur les symptômes et les protéines de type autistique étudiés.
Au moment de l’examen, des études commandées après la saisine européenne de 2018 étaient attendues. Ces études se concentrent sur les effets épigénétiques potentiels et le risque transgénérationnel potentiel du valproate.
Rapport complet : Valproate Report Review And Expert Advice
