Le Quotidien du médecin
Alors que des études, dont la française d’Epi-Phare, ont montré un risque de troubles du développement neurologique en cas d’exposition paternelle au valproate, d’autres, dont deux récents, ne récupèrent pas ce signal. Des résultats à interpréter avec circonspection au vu de la puissance statistique.
Deux publications très récentes ont conclu à une absence de risque de troubles du développement neurologique (TND) chez les enfants dont le père a pris du valproate pendant la spermatogenèse. Pourtant, en novembre 2025, une étude publiée dans le Jama Network Open , commandée par l’ Agence européenne du médicament (EMA), et un rapport Epi-Phare , la plus vaste étude à ce jour sur le sujet, ont mis en évidence une augmentation du risque de TND, et en particulier de troubles du développement intellectuel (TDI), chez les enfants. Le signal dans l’étude de l’EMA a conduit l’agence à recommander de restreindre les prescriptions pour les hommes ayant un projet de paternité, au titre du principe de précaution. Le 18 mars, le premier « papaDépakine» une plainte portée contre X en France. Que penser alors des nouvelles études ? Le Quotidien fait le point.
Publiée le 24 février dans le NEJM Evidence , la première étude négative porte sur une cohorte norvégienne de 340 000 enfants et une cohorte taïwanaise d’un million d’enfants. La deuxième étude, parue le 4 mars 2026 dans le Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry , comprend également deux cohortes, une suédoise et une norvégienne, mais se limite à comparer les expositions au valproate à celles à la lamotrigine ou au lévétiracétam et non à l’ensemble des naissances ; seules 4 692 naissances (Suède) et 1 572 (Norvège) ont été incluses.
Un risque doublé de trouble du développement intellectuel dans Epi-Phare.
« Le problème que l’on rencontre pour mesurer les effets de l’exposition paternelle au valproate est que l’épilepsie reste une maladie relativement rare, même à l’échelle d’un pays. Il n’y aura jamais une étude unique qui permettra de répondre entièrement à ces questions car les effectifs de personnes concernées sont limités et les résultats peu robustes » , explique la Dr Rosemary Dray-Spira, épidémiologiste, directrice adjointe d’Epi-Phare et directrice de recherche Inserm.
Dans l’étude Epi-Phare, les résultats sont particulièrement probants pour les TDI dont le risque apparaît doublé parmi les enfants exposés (3,5 cas supplémentaires pour 1 000 enfants nés d’un père traité). « Ce résultat, robuste aux variations de groupe comparateur, de méthodologie statistique, de définition de l’exposition et de population considérée, vient confirmer des tendances rapportées dans les études précédemment publiées », lit-on dans le rapport. Pour les TDAH, les TSA et les troubles du comportement, une augmentation de risque plus modérée (de l’ordre de 20 à 25 %) ne peut être exclue, mais les résultats, moins robustes, doivent encore d’être confirmés.
Une force statistique insuffisante pour conclure.
Dans les cohortes norvégiennes et taïwanaises, avec un minimum de six ans de suivi, les auteurs retrouvent une absence de surrisque de TND dans la population d’enfants exposés. Dans l’analyse stratifiée, les enfants nés de pères traités par valproate pour une épilepsie avaient plus de risque de TND que ceux nés de pères dont l’épilepsie auraient dû être traités mais qui ne l’étaient pas (hazard ratio ajusté aHR 1,20 ; IC95 % 0,75 – 1,94 en Norvège ; aHR 1,12 ; IC95 % 0,92 – 1,35 à Taïwan). Comparée à la prise de lamotrigine ou lévétiracétam, la prise de valproate n’augmentait pas non plus le risque de TND : aHR 1,02 (IC95 % 0,57 – 1,82) en Norvège et 1,22 (IC95 % 0,64 – 2,33).
Du côté des cohortes suédoise et norvégienne, le valproate comparé à la lamotrigine ou au lévétiracétam (molécules non associées à un surrisque de TND) n’entraînait pas plus de risque de troubles en général (aHR 1,06 ; IC95 % 0,85 – 1,30), d’autisme (aHR 1,29 ; IC95 % 0,89 – 1,85), de trouble de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) (aHR 0,98 ; IC95 % 0,76 – 1,25), ou de TDI (aHR 1,20 ; IC95 % 0,65 – 2,21). Les résultats sont similaires en restreignant aux seuls enfants de pères épileptiques.
« Ces études sur des données scandinaves et taïwanaises ne retrouvent pas de risque de TND mais elles reposent sur des effectifs relativement limités comparés à la France qui est bien plus peuplée. Avoir une efficacité plus large, comme dans l’étude d’Epi-Phare, nous permet des analyses plus spécifiques en nous concentrant seulement sur les enfants de pères avec un diagnostic d’épilepsie. Cela nous offre une population plus homogène et nous évitons certains biais liés à l’indication de l’antiépileptique », commente le Dr Dray-Spira. « Nos résultats concluants à la présence d’un risque et ceux observant son absence ne sont pas contradictoires en tant que tels. Ces deux dernières études n’ont simplement pas la puissance statistique nécessaire pour conclure sur le risque, les intervalles de confiance sont très larges », ajoute-t-elle.
Avoir de grandes cohortes est aussi ce qui a permis à Epi-Phare d’identifier le risque spécifique du TDI. C’est en différenciant par type de trouble du développement neurologique que le signal a pu émerger. Seules des études et méta-analyses à très grande échelle seront à même de préciser le risque de TND par types.
