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Le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a annoncé qu’il évaluait de nouvelles données sur le risque potentiel de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants nés de pères traités par valproate pendant la spermatogenèse. Cette annonce fait suite à l’imposition en janvier 2024 de nouvelles mesures de précaution controversées pour le traitement des patients masculins par des médicaments à base de valproate.
Cette approche prudente à l’égard du valproate, un médicament utilisé pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires et, dans certains pays, la migraine, fait suite à une étude de sécurité post-autorisation (PASS) financée par un consortium de titulaires d’autorisations de mise sur le marché du valproate et de substances apparentées. Après avoir examiné les résultats, le PRAC a recommandé que le traitement par valproate chez les patients masculins soit instauré et supervisé par un spécialiste de la prise en charge de l’épilepsie, des troubles bipolaires ou de la migraine. Il a également indiqué que le traitement par valproate chez les patients masculins devait être réévalué régulièrement afin de déterminer s’il reste le traitement le plus approprié, en particulier si le patient envisage de concevoir un enfant.
L’étude originale suggère un risque
L’étude PASS était une étude rétrospective basée sur la population qui a utilisé les données de plusieurs registres scandinaves au Danemark, en Norvège et en Suède, ainsi que d’autres informations disponibles, afin d’évaluer le lien entre l’exposition paternelle au valproate et le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants, notamment les troubles du spectre autistique, la déficience intellectuelle, les troubles de la communication, le déficit de l’attention/hyperactivité et les troubles du mouvement, ainsi que les anomalies congénitales.
Les résultats ont suggéré un risque potentiel accru pour les enfants nés de pères traités par valproate au cours des 3 mois précédant la conception. Cela a conduit le PRAC, puis l’Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), à recommander des mesures de précaution pour le traitement des patients masculins par des médicaments à base de valproate. Ces mesures s’ajoutaient aux restrictions déjà en vigueur depuis 2018 visant à éviter l’exposition au valproate pendant la grossesse en raison de preuves d’un risque accru de malformations et de troubles du développement.
Une deuxième étude jette le doute
À l’époque, le comité avait reconnu que les données du PASS présentaient des limites, mais avait conclu que le risque potentiel justifiait d’informer les patients et les professionnels de santé.
Cependant, une étude publiée dans JAMA en juin 2024, utilisant un sous-ensemble des mêmes données, a jeté le doute sur les conclusions du PASS.
Cette étude visait à reproduire les résultats du PASS en utilisant les sources de données nationales danoises qui avaient été utilisées dans celui-ci. Dans cette étude ultérieure, 1 336 enfants sur une cohorte totale de 1 235 353 enfants étaient nés de pères qui avaient pris du valproate pendant la spermatogenèse. Les chercheurs ont déclaré qu’aucun lien n’avait été établi entre la prise de valproate par le père et le risque de malformations congénitales majeures ou de troubles neurodéveloppementaux.
Les chercheurs ont souligné que les résultats du PASS provenaient d’un rapport d’étude observationnelle préparé par l’organisme de recherche sous contrat IQVIA. « Nous n’avons pas été en mesure de reproduire les résultats de l’étude IQVIA », ont-ils déclaré.
Une étude récente montre l’absence de risque
La même équipe de recherche a ensuite publié une lettre de recherche dans le JAMA en mai 2025, dans laquelle elle indiquait n’avoir eu accès qu’à des informations limitées sur l’étude IQVIA au moment de son rapport de 2024. À la suite de la publication du rapport détaillé de l’IQVIA, l’équipe a mené des analyses afin d’étudier l’impact des choix méthodologiques et des définitions utilisés dans cette étude.
« L’exposition paternelle au valproate n’était pas associée à un risque accru de NDD », ont-ils conclu. Cela était vrai pour le critère d’évaluation composite de toutes les NDD et « restait solide » dans les analyses de NDD spécifiques, les définitions élargies des NDD, les doses de valproate, les tendances temporelles, la polythérapie et les analyses limitées aux pères épileptiques.
Le PRAC a déclaré qu’à la lumière de l’incapacité de cette dernière étude à reproduire le signal concernant les NDD chez les enfants exposés au valproate paternel ainsi que d’une revue systématique plus récente réalisée en Australie, qui n’a elle non plus montré « aucune preuve claire d’un impact négatif de l’utilisation de médicaments antiépileptiques par le père sur les résultats chez les enfants », le comité a lancé une procédure de signalement afin de comprendre la différence entre les résultats des différentes études.
Il a également demandé des informations et des analyses supplémentaires aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché du valproate. L’EMA communiquera davantage d’informations dès que celles-ci seront disponibles, a-t-elle déclaré.
Cet article a été traduit de Medscape.com. Le contenu a été revu par la rédaction avant publication.
