Atteintes neurologiques : 30 à 40% avec l’acide valproïque
- Un risque supérieur de déficience cognitive (42% des enfants exposés au valproate de sodium durant la période fœtale ont un QI inférieur à 80). Cette déficience cognitive n’étant pas liée au QI maternel
- Troubles du langage de type dysphasie
- Trouble du comportement de type autistique
- Troubles psychomoteurs, hypotonie, dyspraxie, dysgraphie
- Trouble visuels, hypermétropie, astigmatie, ambliophie, trouble orthoptique
- Troubles de l’attention TDHA avec ou sans hyperactivité
Prévalence des troubles neuro-développementeaux chez les enfants exposés au valproate de sodium :
(Chiffre source EMA, Agence Européen,e du Médicament)
Bromley et al. Epilepsia 2010 – 29% des enfants exposés au Valproate présente un QI inférieur à la moyenne
Cummings et al. Arcives Diseases Childhood 2011 – 39.6% présente un retard léger ou important de développement
Meador et al. NEJM 2009 – 37% des enfants exposés au Valproate présente un QI inférieur à la moyenne
Thomas et al. Epilepsy and Behaviour 2008 – 40.8% des enfants exposés au Valproate présente un QI inférieur à la moyenne comportement.
HISTORIQUE LITTERATURES SCIENTIFIQUES SUR LES TROUBLES NEUROLOGIQUES
1984 étude de type série rétrospective
Dans cet article princeps paru en 1984 est décrit pour la première fois le « fetal valproate syndrome ». Cet article a été publié dans « American Journal of Medical Geneties ». 7 cas d’exposition à l’acide valproique au cours de la grossesse y sont décrots avec des anomalies faciles communes aux 7 enfants. Parmi ces 7 enfants, 2 présentaient des anomalies du développement
1988 étude de cohorte rétrospective
Dans ce travail, les auteurs étudiaient le devenir de 19 enfants exposés à l’acide valproique au cours de la grossesse : 7 ont été exposés à l’acide valproique seul et 11 à l’acide valproique associé à d’autres antiépileptiques. Respectivement 5 enfants sur les 7 traités par acide valproique seul et 10 sur les 11 traités par acide valproique associé à d’autres antiépileptiques présentaient des troubles du développement et/ou des anomalies neurologiques.
Voici la conclusion des auteurs de cet article paru en 1988
« Unfortunately, at the present the present time, besides the 1% risk for lowerspinaldefects, we do not have risk figures for the various abnormales to use in counseling women using VPA who are contemplating pregnancy. Some of the associated major malformations are detectable using sophisticed obstetrical ultrasonography (cg. neural tube defects, some forms of congenital heart defect). Other abnormalities such as developmental delay which accurs in 71-91 % of exposed children, while of major importance to the child and its parents, cannot be predicted prenatally…. »
Traduction : « malheureusement, actuellement, à côté du risque de 1% de malformations neurales basses, nous ne connaissons pas le risque d’autres malformations pour conseiller les femmes traitées par Dépakine et souhaitant un enfant. D’autres anomalies comme les troubles du développement qui arrivent chez 71 à 90 % des enfants exposés, ce qui est d’une grande importance pour l’enfant et ses parents ne peuvent être prédits en ante natal. »
Dès 1994 les troubles du spectre de l’autisme sont décrits, par Christianson AL, Chesler N, Kromberg JG. Fetal (valproate syndrome: clinical and neurodevelopmental features in two sibling pairs. Dev Med Child Neurol 1994; 36: 361–9)
Cette association est confirmée par des études publiées en 1996 (Embryofœtopathie au valproate. M ESPINASSE, S MANOUVRIER, 27 février 1996, Archives de Pédiatrie, Vol 3, Issue 9, sept 1996, page 896-899), en 2000 par Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A et al. A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndrome. J Med Genet 2000; 37: 489–97; et aussi par Williams en 2001 : Williams G, King J, Cunningham M et al. Fetal valproate syndrome and autism: additional evidence of an association. Dev Med Child Neurol 2001; 43: 202–6.
En 1996, des anomalies neurologiques sont décrites. Elles sont présentes chez 50% des enfants de six ans exposés à l’acide valproïque (S. Koch, E Jäger-Roman, G. Lösche. Antiepleptic drug treatment in pregnancy : drug side effects in the neonate and neurological outcome).
Atteintes malformatives : 11% sous acide valproïque
- Dysmorphies faciales modérées à sévères (44% avec l’acide valproïque)
- Malformations rénales/urogénitales : Hypospadias, non descente des testicules, malformation de l’urètre, hernie inguinale
- Problèmes ORL : fentes labiales, otites séreuses à répétition, surdité
- Malformation des membres : mains, pieds, absence de phalanges, malformation des ongles, hyperlaxité
- Craniosténoses
- Malformations cardiaques, malformations des artères et des vaisseaux sanguins.
- Spina Bifida, défauts de l’enveloppe de la moelle épinière, déformation des os, de la colonne vertébrale
HISTORIQUE LITTERATURES SCIENTIFIQUES SUR LES MALFORMATIONS
1980, le caractère tératogène du valproate est démontré sur les animaux (Teratogenic potential of valproïque acid. Brown, Kao, FAbro. The Lancet, 22 mars 1980), puis chez l’homme en 1982, mettant en évidence les risques de survenue de spina bifida. (Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural-tube defects. Lancet 1982; 2:937). Ce risque sera confirmé par plusieurs études publiées en 1984, 1985 et 1987.
1984, les malformations physiques sont parfaitement décrites (Diliberti, FarndonThe Fetal Valproate Syndrome, American Journal of Medical Genetics 19:473-481 (1984). La description de ce phénotype commun donnera lieu à de très nombreuses publications, notamment en 1987 (Fetal valproate syndrome : is there a recognisable phenotype ?, RM WINTER, D DONNAI, Journal of Medical Genetics 1987, 24, 692-695), et en 1988 (Verification of the fetal valproate syndrome phenotype, Ardinger, Atkin, Department of Pediatrics, University of Iowa, Iwoa city, Am J Med Genet, 1988).
