« Merci à Martin et al. d’avoir porté à notre attention leur rapport sur les effets indésirables transgénérationnels du valproate. Référence Martin, Hill, Bewley, MacLennan et Braillon 1 Leur rapport, une enquête menée auprès de 108 personnes issues de 90 familles ayant connu des « complications » liées à une exposition au valproate in utero, présente un intérêt scientifique et revêt une importance cruciale dans nos réflexions sur le valproate et les décisions relatives aux risques/bénéfices dans le cadre d’une prise de décision partagée concernant cet agent. Leur rapport, dont les données ont été recueillies lorsque les personnes étaient elles-mêmes parents dans le cadre de l’organisation Aide aux Parents d’Enfants Souffrants du Syndrome de l’AntiConvulsivant (APESAC), une association caritative créée pour fournir une aide et un soutien personnels aux familles souffrant de complications dues à une exposition au valproate pendant la grossesse, a conclu que 53 % de leurs enfants (n = 187) présentaient des malformations congénitales majeures et/ou des troubles neurodéveloppementaux (par exemple, des problèmes cognitifs ou linguistiques). Le rapport susmentionné suggère que les modifications génétiques/épigénétiques dues au valproate peuvent être transgénérationnelles.
L’article de Martin et al. n’a pas été inclus dans notre rapport dans lequel nous avons résumé la littérature existante (n = 122 études) et nous nous sommes efforcés de fournir une estimation quantitative et actualisée de la tératogénicité anatomique, comportementale et cognitive associée au valproate. Référence Valentino, Teopiz et Kwan 2 Nous n’avons pas inclus le rapport de Martin et al. car notre critère d’éligibilité pour l’inclusion dans l’étude était explicitement d’examiner les effets sur la progéniture et nous n’avons pas couvert les résultats transgénérationnels. Nous avons observé que l’exposition prénatale au valproate était fortement associée à une tératogénicité anatomique, comportementale et cognitive dépendante de la dose (rapport de cotes [RC ; 2,47-9,30 ; 1,70-4,38 et 2,4-4,48, respectivement). Nous avons également identifié un risque accru de tératogénicité associée au valproate lorsqu’il est prescrit avec d’autres médicaments antiépileptiques et nous n’avons pas pu identifier de preuves convaincantes et reproduites indiquant que la supplémentation en acide folique atténuait ou supprimait le risque de tératogénicité associée au valproate. Bien que nous n’ayons pas inclus l’article de Martin et al., leurs résultats concordent avec nos conclusions concernant les très graves préoccupations en matière de sécurité liées à la tératogénicité.
Le rapport de Martin et al. est alarmant du point de vue du risque transgénérationnel lié à l’exposition au valproate. S’il était reproduit, il renforcerait encore les appels à réduire considérablement l’exposition au valproate chez les personnes en âge de procréer. 3 , Référence Freeman4 Plusieurs hypothèses non concurrentes sont proposées pour expliquer de manière mécanistique le lien entre l’exposition au valproate et la tératogénicité, notamment, mais sans s’y limiter, l’inhibition de la désacétylation des histones (HDACi), la carence en acide folique et l’augmentation du stress oxydatif. Référence Fathe, Palacios et Finnell 5 Par exemple, on pourrait prédire que l’HDACi affecte la méthylation de l’ADN et modifie le mécanisme intracellulaire apoptotique affectant la croissance et le développement neuronaux. Les résultats de Martin et al. suggèrent que les effets génétiques/épigénétiques du valproate pourraient ne pas se limiter aux populations exposées et pourraient être transmis de manière transgénérationnelle. La littérature existante sur la tératogénicité associée au valproate est convaincante, adaptée à l’objectif visé et devrait influencer le comportement des praticiens. Nous sommes d’accord avec les recommandations selon lesquelles le valproate ne devrait être envisagé pour les personnes en âge de procréer que si d’autres options ont été soigneusement étudiées et ne constituent pas des alternatives viables. 3
Divulgations
Le Dr Roger McIntyre a reçu des subventions de recherche des IRSC/GACD/Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (NSFC) et du Milken Institute ; des honoraires de conférencier/consultant de Lundbeck, Janssen, Alkermes, Neumora Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Sage, Biogen, Mitsubishi Tanabe, Purdue, Pfizer, Otsuka, Takeda, Neurocrine, Neurawell, Sunovion, Bausch Health, Axsome, Novo Nordisk, Kris, Sanofi, Eisai, Intra-Cellular, NewBridge Pharmaceuticals, Viatris, Abbvie et Atai Life Sciences.
Source : https://www.cambridge.org/core/journals/cns-spectrums/article/response-to-letter-transgenerational-adverse-effects-of-valproate-cant-be-bypassed/CB780809D81412D2E56FC1901C206FA6
Response To Letter Transgenerational Adverse Effects Of Valproate Cant Be By Passed
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