Ce Mardi 28 novembre, la Présidente de l’APESAC Marine Martin, accompagnée de sa directrice générale Lisa Blanchard, du responsable du Conseil Scientifique de l’APESAC Michel Villaz neurobiologiste ainsi que l’avocat conseil de l’APESAC Me Charles Joseph Oudin ont rencontré M. Le rapporteur à la Commisssion des affaires sociales Monsieur Olivier Véran Neurologue et député Isère. Nous avons echanger sur les points suivants: 1. Le rapport de l’AP-HP sorti en février 2017 dont voici un extrait : « En interne à l’AP-HP, l’information sur les nouvelles conditions de prescription du valproate n’a pas été analysée de façon opérationnelle ni relayée efficacement par aucun de ces acteurs. » « D’une façon générale, quelle que soit leur spécialité, sur les 164 médecins qui disent prescrire fréquemment du valproate et qui ont terminé l’exercice des cas vignette, 65% ont au moins une mauvaise réponse. » La conclusion étant : « Le défaut majeur d’information des médecins de l’AP-HP sur les nouvelles conditions de prescription du valproate résulte de dysfonctionnements multiples intervenus à tous les niveaux. A l’AP-HP, que ce soit en central ou en local, la multiplicité des acteurs en charge réglementairement du sujet du médicament et de la sécurisation du circuit et des soins a révélé ici une incapacité d’assurer une maitrise rapide et efficace d’un tel sujet sans une réelle coordination opérationnelle. » 2. Le rapport de l’ANSM du 20 octobre démontre aussi plusieurs choses : • Un problème éthique : Comment se fait-il que ce soit le laboratoire, principal producteur du médicament, se retrouve être juge du travail de l’Agence du Médicament qui est censé être le « Gendarme du médicament » ? • Le contenu du rapport est édifiant dans le sens où l’on constate que finalement l’information ne passe pas correctement que ce soit dans les pharmacies ou auprès des médecins et spécialistes : « Entre avril et juillet 2017, les CPD (présentation d’un formulaire d’accord de soin et d’une ordonnance d’un spécialiste datant de moins de 1 an) étaient respectées pour seulement 47% des délivrances de valproate chez des filles ou femmes en âge de procréer. • Le rapport estime également qu’en psychiatrie cette information est encore moins bien connue, car effectivement la presse parle souvent de Dépakine et pas de Dépakote, preuve s’il en est que l’action médiatique de l’APESAC a une incidence directe sur l’information à destination des praticiens et pas forcément celle de l’ANSM : « Cependant, cette amélioration apparaît moins marquée lorsque le prescripteur est un psychiatre (dans ce cas le taux de respect des CPD est passé de 36 à 42%) et/ou lorsque la spécialité délivrée est une spécialité indiquée dans les troubles bipolaires (dans ce cas le taux de respect des CPD est passé de 30 à 43%) ». • Enfin beaucoup de médecins généralistes continuent de prescrire ce médicament sans respecter les CPD. Il apparaît nécessaire d’identifier les prescripteurs et de limiter ceux-ci : « le taux de respect des CPD reste particulièrement faible lorsque le prescripteur est un médecin généraliste (42%) et chez les petites filles de moins de 13 ans (28%). » Nous avons demandé de l’aide à M. Veran neurologue de formation pour qu’une meilleur information passe auprès des spécialistes, neurologue, épileptologue, psychiatre, pédiatre etc… Nous lui avons demandé tout comme à Madame La Ministre une vaste campagne d’affichage dans les services publics mais aussi via la télévision par une campagne audio-visuelle dans laquelle l’APESAC serait complètement impliquée et pour laquelle des familles seraient sollicitées pour tourner dans ces séquences. Il est important que les femmes comprennent que ces médicaments sont tous tératogènes et qu’il est indispensable de réévaluer la nécessité du traitement. Si le traitement ne peut pas être interrompu, il faut cependant donner pour chaque antiépileptique le taux réel de fœto-toxicité. Le consentement éclairé de la patiente est nécessaire ce qui n’est pas le cas aujourd’hui. Nous lui avons également demandé : La nécessité d’instaurer un suivi de cohorte pour tous les antiépileptiques, des études sur la toxicité des autres produits, qui engage les laboratoires concernés. En effet : • Il est indispensable de chiffrer le nombre de victimes du valproate pour l’indemnisation des victimes et les assurances. • Il faut suivre les victimes du valproate sur plusieurs générations puisqu’on sait que le produit est mutagène, et que l’état prenne en charge les générations futures affectés. • Tout doit être fait pour éviter d’autres scandales sanitaires sur les autres-antiépileptiques. Il faut donc agir en prévention. Enfin le Valproate de sodium agent mutagène, impact sur la 2eme génération : • Plusieurs familles ont fait part des troubles de leurs petits-enfants correspondant aux mêmes symptômes que leurs enfants nés sous anticonvulsivant. Nous avons donc commencé une ébauche de recensement et les premiers chiffres font état d’une hypothèse sérieuse de modification de l’expression des gènes : sur 149 petits-enfants, 101 sont concernés par des troubles du comportement et/ou des malformations. • Cet aspect mutagène du valproate est déjà établi par plusieurs études scientifiques testées chez l’animal : Un article paru le 15 avril 2005 sur le site Médecine/Sciences intitulé « Épigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique » apporte l’argument suivant : « Des lignées cellulaires de patients ou des modèles animaux ont permis de tester la réversibilité des modifications épigénétiques en utilisant différents inhibiteurs » Un article paru le 1er mai 2013 sur le site BioMedCentral intitulé « The histone deacetylase inhibitor sodium valproate causes limited transcriptional change in mouse embryonic stem cells but selectively overrides Polycomb-mediated Hoxb silencing » apporte la conclusion suivante : « HoxB gènes dans les cellules ES sont inhabituelles en étant sensible à l’APV, avec des effets sur les processus spécifiques tant à l’échelle du cluster. APV augmente H3K9ac à tous les locus Hoxb mais significativement Substitue induite par la République populaire de Chine faisant taire qu’à Hoxb4 et Hoxb7. Hoxb1 est le seul gène Hoxb qui est davantage régulé par l’APV dans les cellules déficientes en République populaire de Chine. Nos résultats démontrent que les APV peuvent exercent des effets tant à l’échelle du cluster et spécifiques d’un locus sur Hoxb règlement. » Un article paru le 7 novembre 2016 sur le site Scientific Reports intitulé « The transgenerational inheritance of autism-like phenotypes in mice exposed to valproic acid during pregnancy » apporte la conclusion suivante : « La progéniture de VPA-exposés de première génération (F1) exposé sociabilité troubles autistiques et augmenté l’enterrer en marbre. Ils ont montré une sensibilité accrue de saisie, hyperactivité et une diminution de l’anxiété. Nous accoupler la progéniture mâle F1 APV-exposés avec des femelles naïfs pour produire la deuxième génération (F2) et ensuite de même accouplé le « F2 » pour livrer la troisième génération (F3). Remarquablement, les phénotypes comportementaux comme l’autisme dans F1 rendues persistantes dans la F2 et F3. En outre, les cortex frontaux de F1 et F3, nous a montré quelques expressions déséquilibrées des marqueurs de synaptiques excitateurs/inhibiteur, suggérant une hérédité épigénétique transgénérationnel. Ces résultats ouvrent l’idée que E / j’ai déséquilibre et ASD-comme des changements de comportement induits par des insultes environnementales chez les souris épigénétiquement transmissible, au moins, à la troisième génération. Cette étude pourrait aider à expliquer l’augmentation sans précédent dans la prévalence des TSA. » Une émission diffusée le mercredi 15 novembre sur la chaine suisse RTS dans laquelle la généticienne Mme A. Giacobino, explique parfaitement le processus observé sur les souris. https://www.youtube.com/watch?v=nu0s7gyYMAc&t=141s
